KGJN til stede på medisinstudentenes forskningskonferanse, Frampeik

Kvadsheim holdt en presentasjon om hjerteratevariabilitet hos barn med ADHD og angst
Kvadsheim holdt en presentasjon om hjerteratevariabilitet hos barn med ADHD og angst

30. oktober til 1. november ble medisinstudentenes årlige forskningskonferanse, Frampeik, avholdt. De fire byene Oslo, Bergen, Trondheim og Tromsø veksler på å avholde arrangementet, og i år var det idylliske Tromsø sin tur.

Elisabet Kvadsheim, forskerlinjestudent ved UiB og medlem av KGJN, deltok på konferansen. Forskerlinjen gir medisinstudenter mulighet til å arbeide i en forskningsgruppe parallelt med studiene, og i år har Kvadsheim fulltidspermisjon for å fokusere på forskningen. Hun undersøker hvordan det autonome (ikke-viljestyrte) nervesystemet fungerer hos barn og ungdom med ADHD og angst, ved bruk av et mål kalt hjerteratevariabilitet.

Frampeik gir medisinstudenter som forsker muligheten til å presentere sine prosjekter. Det var et stort spenn i tematikken – alt fra biomarkører og medikamentutprøving til Kvadsheims forskning på ADHD. Kvadsheim fikk flere spørsmål fra salen etter presentasjonen, som kan tyde på at deltakerne syntes dette er et viktig og interessant forskningsområde.

Daniel Jensen

Report from Tetyana and her Collaboration at BROAD

bussholdeplass broad
DataStream at DNAtrium, Broad Institute (Photo: Len Rubenstein)

During this year, I’ve spent two fortnights at BROAD Institute of MIT and Harvard (https://www.broadinstitute.org) to work on the genetics of ADHD. The first fortnight was in February of 2015, when I was working on the rare variant associations (exome chip content) in adult ADHD. This project is a collaborative effort within IMpACT consortium (http://www.webdesign-rijen.nl/impact/ ) led by our group at Jebsen center. The work has since been finished and we are in the process of publishing the manuscript.

 

The second fortnight was spent at BROAD in November 2015. This time I was working on the identification of copy number variations (CNVs) related to ADHD. Similarly to the previous project, this is a collaborative effort within Psychiatric Genomics Consortium (PGC, https://www.med.unc.edu/pgc ) that our group is leading. This is the largest CNV study in ADHD, involving over 5.000 cases and 10.000 controls. Future plans of this project involve further work at BROAD in 2016.

Tetyana Zayats

Reduced error signalling in medication-naive children with ADHD

Kerstin J. Plessen, MD, PhD; Elena A. Allen, PhD; Heike Eichele, MD; Heidi van Wageningen, Phd; Marie Farstad Høvik, MD; Lin Sørensen, PhD; Marius Kalsås Worren, MD; Kenneth Hugdahl, PhD; Tom Eichele, MD,PhD

Background: 

We examined the blood-oxygen level–dependent (BOLD) activation in brain regions that signal errors and their association with intraindividual behavioural variability and adaptation to errors in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD).

Methods:

©PHOTOPQR/LE REPUBLICAIN LORRAIN/BROCARD Pascal jeux en cour de recreation a jussy (moselle)
©PHOTOPQR/LE REPUBLICAIN LORRAIN/BROCARD Pascal
jeux en cour de recreation a jussy (Moselle)

We acquired functional MRI data during a Flanker task in medication-naive children with ADHD and healthy controls aged 8–12 years and analyzed the data using independent component analysis. For components corresponding to performance monitoring networks, we compared activations across groups and conditions and correlated them with reaction times (RT). Additionally, we analyzed post-error adaptations in behaviour and motor component activations.

Results:

We included 25 children with ADHD and 29 controls in our analysis. Children with ADHD displayed reduced activation to errors in cingulo-opercular regions and higher RT variability, but no differences of interference control. Larger BOLD amplitude to error trials significantly predicted reduced RT variability across all participants. Neither group showed evidence of post-error response slowing; however, post-error adaptation in motor networks was significantly reduced in children with ADHD. This adaptation was inversely related to activation of the right-lateralized ventral attention network (VAN) on error trials and to taskdriven connectivity between the cingulo-opercular system and the VAN.

Limitations: 

Our study was limited by the modest sample size and imperfect matching across groups.

Conclusion:

Our findings show a deficit in cingulo-opercular activation in children with ADHD that could relate to reduced signalling for errors. Moreover, the reduced orienting of the VAN signal may mediate deficient post-error motor adaptions. Pinpointing general performance monitoring problems to specific brain regions and operations in error processing may help to guide the targets of future treatments for ADHD.

Read the article here:

Reduced error signalling in medication-naive children with ADHD: Associations with behavioural variability and post-error adaptations.

Mammalian CSAD and GADL1 have distinct biochemical properties and patterns of brain expression

Every year, millions of people consume tons of dietary supplements. In particular, the claimed ergogenic properties of β-alanine and taurine (2-amino-ethanesulfonic acid) have made these amino acids extremely popular particularly among young people and they are widely used by athletes world-wide. Taurine is abundant in many mammalian tissues and has been implicated in a range of different physiological functions. It has a well-documented regulatory role in maintenance of osmotic pressure and preservation of structural integrity of biological membranes. In the nervous system, taurine may modulate protein phosphorylation, serve as a trophic factor, or act as a neurotransmitter / neuromodulator. In several species, taurine deficiency has been linked with specific disease states and also in humans altered levels of taurine has been reported in different conditions, including ADHD and autism. The related amino acid β-alanine, generated from aspartate, and its dipeptide derivative carnosine have also been proposed to have many health benefits.

In this article we have tried to expand the knowledge base for these substances by provide new fundamental insights into the biosynthesis of these amino acids and their derivatives in mice and man, in particular regarding the roles of the biosynthetic enzymes CSAD and GADL1 at the cellular and organ level and determine their expression levels during pre/postnatal development.

In the present study, we compared the catalytic properties, inhibitor sensitivity and expression profiles of GADL1 and CSAD in brain tissue. In mouse and human brain we observed distinct patterns of expression of the PLP-dependent decarboxylases CSAD, GADL1 and glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67). CSAD levels were highest during prenatal and early postnatal development; GADL1 peaked early in prenatal development, while GAD67 increased rapidly after birth. Both CSAD and GADL1 are being expressed in neurons, whereas only CSAD mRNA was detected in astrocytes. Cysteine sulfinic acid was the preferred substrate for both mouse CSAD and GADL1, although both enzymes also decarboxylated cysteic acid and aspartate.

In silico screening and molecular docking using the crystal structure of CSAD and in vitro assays led to the discovery of eight new enzyme inhibitors with partial selectivity for either CSAD or GADL1. Lithium had minimal effect on their enzyme activities. In conclusion, taurine biosynthesis in vertebrates involves two structurally related PLP-dependent decarboxylases (CSAD and GADL1) that have partially overlapping catalytic properties but different tissue distribution, indicating divergent physiological roles. Development of selective enzyme inhibitors targeting these enzymes is important to further dissect their (patho)physiological roles.

 

S01970186

Mammalian CSAD and GADL1 have distinct biochemical properties and patterns of brain expression

 

 

KGJN publication in “Molecular and Cellular Proteomics”

The research groups of Aurora Martinez and Jan Haavik at the KGJN and Department of Biomedicine have recently published their results in a leading journal in the field of proteomics – Molecular and Cellular Protemics. The work presents novel findings on the protein complex between Tyrosine Hydroxylase (TH) and 14-3-3 proteins, and has been performed in close collaboration with international experts within the field of native mass spectrometry (Utrecht University, Netherlands) and in electron microscopy of protein complexes (Centro Nacional de Biotecnologia, Spain). This protein complex is important for regulation of the neurotransmitters dopamine and norepinephrine and the study provides a breakthrough in our understanding of the protein complex and its functions.

The article: Phosphorylation dependence and stoichiometry of the complex formed by tyrosine hydroxylase and 14-3-3γ

Cover_illustration                                Rune Kleppe

Ny kunnskap om mekanismar for signalstyring i celler

Celler kontrollerar sine prosessar ut frå endringar dei registrerer i sitt miljø. Dette gjeld som oftast endringar i signalstoff som blir skild ut av andre celler. Signalstoff kan vera vekstfaktorar, hormon eller som i nervesystemet, neurotransmitterer. Det er kjemiske sambindingar nerveceller brukar for å kommunisere. Slik kommunikasjon skjer ved at proteinmolekyl på overflata av cella gjenkjenner spesifikt desse kjemiske strukturane og set i gang signalprosessane inne i cella. Denne prosessen bli utført av kompliserte maskineri av protein som påverkar kvarandre i spesielle mønstre. Desse gruppene av protein som verkar saman kallar vi signalvegar. I kompliserte organismar har mange signalvegar utvikla seg for at celler skal kunne snakke saman, gjerne fleire om gangen. Då er det viktig at dei forstår kvarandre! I fleire sjukdomstilstander er det nettopp dette som går galt.

Mykje av signaloverføringa i celler skjer ved ei kjemisk modifisering av proteina kor ei fosfatgruppe blir kopla på. Dette kallast fosforylering og gjev endra eigenskapar til proteina. For protein som er enzym kan det gje ei aktivering, for transkripsjonsfaktorer kan fosforyleringa gje auka binding til DNA og avskrift av gener. I mange tilfelle må spesielle protein kjenna att fosforyleringa og binde det modifiserte proteinet for at signalet skal ha effekt.

Vi har nyleg publisert resultat av eit arbeid kor vi har studert slik fosforylerings-styrt protein-protein binding. Vi brukte matematiske modellar for å undersøke korleis fleire ulike signalvegar kan styre regulering av sine målprotein ved help av slike protein-protein interaksjonar. I studien fokuserte vi på ein familie protein som nettopp har ei slik rolle i cella – 14-3-3 proteina. Dette er protein som det er spesielt mykje av i hjernen og som regulerer signalprosessar der.

Resultata viste korleis signalprosessar som påverkar kvarandre positivt eller negativt ved hjelp av 14-3-3 protein kan bli råka i ulik grad t.d. ved sjukdom kor signalstyrken er endra eller kor bindingskreftene mellom proteina er endra ved mutasjonar. Vi undersøkte også måtar ein kan retta opp att ei slik ubalanse.

Rune Kleppe (forskar)

Artikkelen:

Modelling cellular signal communication mediated by phosphorylation dependent interaction with 14-3-3 proteins

Signalstyring i celler

Trekk i personlegdommen hos vaksne med ADHD

ADHD har vore assosiert med særskilde trekk i personlegdommen. Utifrå modellen C.R. Cloninger har utvikla for å karakterisere personlegdom, har ADHD blitt knytta til høg score på temperamentstrekka nyheitsøking (novelty seeking) og skadeunngåing (harm avoidance).

I vår studie vart 63 personar tidligare diagnostiserte med ADHD og 68 kontrollpersonar utan ADHD intervjua for å undersøke om dei hadde psykiske lidingar som t.d. angst og depresjon. Samstundes fylte dei ut «the Temperament and Character Inventory», som vert brukt til å undersøke personlegdom etter Cloninger sin modell. Vi fann at pasientgruppa hadde signifikant høgare score på temperamentstrekka nyheitsøking og skadeunngåing i forhold til kontrollgruppa. Då vi justerte for angst og depressiv liding scorte pasientgruppa like lavt som i kontrollgruppa på temperamentstrekket skadeunngåing. Den høge graden av skadeunngåing hos personar med ADHD ser dermed ikkje ut til å vere knytta til ADHD i seg sjølv, men til angst og depresjon. Temperamentstrekket nyheitsøking var, etter justering, nærmast knytta til antisosial personlegdomsforstyrring.

Resultata syner kor viktig det er å ta omsyn til andre pågåande psykiske lidingar når ein undersøker personlegdommen hos vaksne personar med ADHD.

 

Johanne Telnes Instanes og Anne Halmøy.

Les artikkelen her:

Instanes, J.T., J. Haavik, and A. Halmoy. 2013. “Personality traits and Comorbidity in Adults With ADHD.” Journal of Attention Disorders. doi: 10.1177/1087054713511986

CDH13: Et nytt kandidatgen for ADHD?

Funn fra tidligere genetiske studier antyder at CDH13 kan være et nytt kandidatgen for ADHD. CDH13-genet koder for T-cadherin, et protein som er sterkt uttrykt i hjernen der den påvirker utvekst av nevroner og cellevandring.

Målet med denne studien var å undersøke om det er en sammenheng mellom mutasjoner i CDH13-genet og ADHD og å studere de biologiske effektene til mutasjonene.

Sekvensering av CDH13-genet hos 169 norske voksne ADHD pasienter og 63 friske kontroller påviste syv sjeldne missens genvarianter. Videre genotyping av variantene i 641 pasienter og 668 kontroller viste at den samlete variantfrekvens var på 2,9% i kontrollene og 3,2% i ADHD-pasientene. Funksjonelle studier i mammalske celler viste at variantene ikke påvirker CDH13 proteinproduksjon eller cellulær lokalisering. Dermed fant vi ingen sikker sammenheng mellom CDH13 mutasjoner og ADHD i vårt materiale. Imidlertid kan dataene våre ikke ekskludere at CDH13 mutasjoner spiller en rolle i ADHD og større studier er nødvendig for å bestemme dette.

Thegna Macroconstanti, PhD student

Les artikkelen her:

Functional Properties of Rare Missense Variants of Human CDH13 Found in Adult Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Patients.

 

 

.

Autoimmunitet og nevropsykiatriske lidelser

Vanlige nevropsykiatriske lidelser med kliniske merkelapper som schizofreni, autisme eller ADHD består sannsynligvis av mange ulike tilstander med ulike og sammensatte årsaker. Immunologiske mekanismer har lenge vært antatt å kunne spille en rolle ved slike tilstander.

I flere sjeldne nevrologiske sykdommer er det vist at pasientene danner autoantistoffer mot egne hjerneproteiner og det pågår nå intens forskning for å undersøke om dette også finnes ved vanlige psykiatriske lidelser.

En amerikansk forskergruppe rapporterte nylig at en stor andel av pasientene med ADHD eller autisme dannet antistoffer mot enzymet GAD65, som katalyser dannelsen av nevrotransmitteren GABA (1).

I samarbeid med andre forskere i Bergen og Uppsala har vi tidligere studert mekanismer ved autoimmune sykdommer der pasientene danner hemmende antistoffer mot nøkkelenzymer i syntese av nevrotransmittere som dopamin, serotonin og GABA.

Det var derfor naturlig å gjenta den amerikanske studien i et norsk pasientmateriale.  Selv om antall pasienter var fem ganger større enn brukt i den amerikanske studien, fant vi mye lavere frekvens av slike autoantistoffer hos norske ADHD-pasienter, sannsynligvis omtrent på samme nivå som forventet i den generelle befolkingen (2).

Det er nødvendig med større studier der en undersøker et større spektrum av autoantistoffer for eventuelt å utelukke autoimmune mekanismer ved ADHD.  I samarbeid med andre forskergrupper er KGJN allerede i gang med slike oppfølgingsstudier. En eventuell påvisning av autoimmune mekanismer kan selvsagt få stor betydning både for diagnostikk og behandling av nevropsykiatriske lidelser.

Referanser

1. Rout UK, Mungan NK, Dhossche DM Presence of GAD65 autoantibodies in the serum of children with autism or ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2012 Mar;21(3):141-7

2. Hegvik TA, Husebye ES, Haavik J. Autoantibodies targeting neurotransmitter biosynthetic enzymes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 May 28. [Epub ahead of print]

 Tor-Arne Hegvik, forskerlinjestudent ved ADHD-gruppen

En longitudinell studie tyder på at eldre menns kognitive funksjon blir påvirket av milde depressive symptomer

Friske eldre i Bergensregionen har deltatt i et
forskningsprosjekt for å kartlegge kjennetegn ved normal kognitiv aldring.
Siden oppstart av prosjektet i 2003/2004 har mer enn 100 deltakerne blitt
undersøkt ved tre anledninger, med omlag tre års mellomrom. En fersk
publikasjon fra første undersøkelsestidspunkt avdekker en sammenheng mellom
milde depressive symptomer og svak kognitiv fungering, en sammenheng som kun er
statistisk signifikant i gruppen av menn. Det er viktig å understreke at de
depressive symptomene var betydelig mildere enn det man vanligvis
karakteriserer som klinisk signifikant. Dette understreker betydningen av å se
på depressive symptomer langs et spektrum, og at symptomer under en klinisk
grenseverdi kan ha stor betydning for hvordan en eldre person fungerer i
hverdagen.

Les mer om publikasjonen her: http://www.frontiersin.org/Cognition/10.3389/fpsyg.2013.00309/abstract

 Erlend Brevik, PhD IBPM