Ny publikasjon om potensiell terapi for den medfødte sykdommen MMA

Forskere i forskningsgruppen Biogjenkjenning har nylig publisert en potensiell terapi for den medfødte sykdommen Metylmalonsyreemi (MMA) i tidsskriftet Human Molecular Genetics. “I dette arbeidet har vi identifisert seks potensielle farmakologiske chaperoner som stabiliserer ATR in vitro, ex vivo og in vivo”, forteller Dr. Ana Jorge-Finnigan, post doc i Biogjenkjenning. ATR er forkortelse for ATP: kobalamin adenosyltransferase, et enzym som er viktig for nedbrytning av vitamin B12. Hos pasienter med MMA fungerer ikke ATR og det skjer en opphopning av skadelige syrer i kroppen. Ubehandlet kan dette føre til varige hjerneskader og i verste fall død hos nyfødte. I samarbeid med forskningsgrupper ved Universidad Automa de Madrid og University of Michigan har forskerne i Bergen funnet flere kjemiske molekyler som stabiliserer ATR og dermed hjelper enzymet å virke slik det skal. Slike molekyler kalles farmakologiske chaperoner. Disse stoffene er nå patenterte og deres potensiale som medisin skal undersøkes videre.

Les artikkelen her:

http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt217

Les mer om MMA her:

http://www.sjeldnediagnoser.no/?k=sjeldnediagnoser/Metylmalonsyreemi&aid=8730

Les hele uttalelsen fra forskerne her:

In this work we have identified six potential pharmacological chaperones that stabilize ATR (ATP:cobalamin adenosyltransferase) protein in vitro, ex vivo and in vivo. ATR is the protein responsible of converting cobalamin into adenosylcobalamin, the active cofactor required for the methylmalonyl-CoA mutase (MUT) enzyme, which is central for the intracellular processing of vitamin B12. Defects in ATR lead to methylamalonic aciduria cblB type, a mild-severe neurological disease that also exhibits motor impairment, and in many cases leads to the death of the patient, typically newborns or infants. The disease is genetically inherited in a recessive fashion, and several mutants have been shown to have a destabilizing effect on ATR. The collaboration between our laboratory at the University of Bergen, the Universidad Automa de Madrid (Spain) and the University of Michigan (USA) has lead to the discovery of several pharmacological chaperones that can potentially open new therapeutical option for a life threatning disease as is methylamalonic aciduria cblB type. These compounds are now patented and we are very excited about a further investigation of their function in preclinical and clinical studies.

Marte Innselset Flydal, forsker Biorecognition

K.G.Jebsen senteret representert på Norsk biokjemisk selskap sitt møte

Nylig ble det 49. møte for Norsk biokjemisk selskap avholdt på Lillehammer med Oslogruppen som vert. Flere grupper fra K.G.Jebsen-senteret var representert; Jan Haavik, Aurora Martinez og Clive Bramham. Oppmøte var godt og programmet interessant med faglige presentasjoner som favner fra syntetisk biologi til nevrodegenerative sykdommer. Gode internasjonale og nasjonale foredragsholdere var invitert og som alltid et bredt spekter av presentasjoner av det som rører seg innen norsk ”life-science” forskning. Spesielt gledelig var det at vår masterstudent Sadaf Ghorbani fikk tredjeplass som ”beste poster”. Hun jobber med regulering av enzymet tyrosinhydroksylase, som er et nøkkelenzym for syntese av katekolaminer, viktige hormoner og nevrotransmittere. Spesielt studerer hun hvordan dette enzymet er regulert via signalprosesser i nerveceller og prosjektet er del av et tett samarbeid mellom Jan Haavik og Aurora Martinez sine grupper på regulering av monoaminbiosyntese.

Rune Kleppe, forsker Neurotargeting

Prisutdeling på NBS sitt vintermøte
Prisutdeling på NBS sitt vintermøte
Representanter fra Biogjenkjenning og Neurotargeting på Vintermøte

 

 

Når aminosyrer blir til signalstoffer

I nervesystemet brukes aminosyrer og derivater av disse for å styre kommunikasjon mellom nervecellene. De blir da skilt ut som nevrotransmittere, signalstoffer som nerveceller kommuniserer med. Den viktigste aktiverende nevrotransmitteren er glutamat, som er en aminosyre vi også bruker for syntese av proteiner og som vi kjenner som smaksforsterker i krydder. Enzymatisk modifisering av glutamat omdanner denne til den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen – GABA (gamma-aminosmørsyre). Sammen med glysin (også en aminosyre) sørger GABA for at nervecellene ikke blir aktiverte i ”tide og utide”. Andre aminosyrer som gir opphav til viktige nevrotransmittere er histidin (histamin), tyrosin (dopamin, noradrenalin) og tryptofan (serotonin). De sistnevnte kalles monoaminer og er helt sentrale for vilje- eller målstyrting av hjernefunksjoner, for motivasjon og avhengighet, og for emosjonelle prosesser.

I Jan Haavik sin forskningsgruppe arbeider vi med å forstå hvordan monoaminene er regulert i hjernen og hvordan denne reguleringen kan være endret i ulike nevropsykiatriske sykdommer. Vi arbeider med å forstå proteinene som er nødvendig for normal nevrotransmisjon og hvordan genetiske variasjoner kan gi opphav til forandringer i viktige signalprosesser i hjernen. En kjernevirksomhet har over flere år vært forskning på tyrosin- og tryptofanhydroksylase, nøkkelenzymer i biosyntese av katekolaminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin) og serotonin. Dopamin, noradrenalin og serotonin regulerer aktiviteten til ulike områder i hjernen og hvordan de ”snakker sammen” i ulike kognitive prosesser. Av den grunn er signalprosessene underlagt disse monoaminene mål for det meste av dagens medisiner innen psykiatrien. I disse prosjektene arbeider vi med å forstå hvordan aktiviteten til disse enzymene blir regulert for at hjernen skal kunne fungere normalt. Mye av arbeidet er fokusert på hvordan signalprosesser i nervecellene endrer enzymenes aktivitet ved fosforylering, en reversibel modifisering av proteiner, og ved binding til ulike regulatoriske proteiner.

Rune Kleppe, forsker Neurotargeting

Et innblikk i forskningsgruppen Biorecognition

Forskningsgruppen Biogjenkjenning (Biorecognition) inkluderer professor Aurora Martinez (leder) og førsteamanuensis Knut Teigen (http://www.uib.no/biomedisin/forskning/forskningsgrupper/biogjenkjenning). Det er per i dag seks stipendiater tilknyttet gruppen hvorav en, Åge Aleksander Skjevik, disputerer onsdag 23. januar. Tittelen på hans doktorgradsoppgave er “A study of lipid bilayer dynamics and interactions with ligands” (forklaring på norsk finnes her: http://www.uib.no/info/dr_grad/2013/Skjevik_Aage.html). Prøveforelesningen, som holdes samme dag, vil gi oss en nyttig innføring i og oversikt over emnet “Molecular modelling in drug discovery”. Åge har vært veiledet av Knut og tilhører modelleringsnoden av forskningsgruppen. Vi kombinerer eksperimentelt arbeid med datasimuleringer i vår forskning som i stor grad er rettet mot å forstå biologiske prosesser på molekylærnivå og å finne medisiner for visse sykdommer.

Forskningen til Aurora har siden 90-tallet hovedsaklig fokusert på protein-membran interaksjoner og struktur/funksjonstudier av de aromatiske aminosyrehydroksylasene. Disse er enzymer som finnes i alle mennesker og hver av de fører til sykdom dersom de, som følge av en arvelig genfeil, ikke fungerer. Dysfunksjonell fenylalanin hydroxylase, et leverenzym, fører til fenylketonuri (eller Føllings sykdom etter nordmannen Asbjørn Følling som oppdaget den). Siden symptomene (hjerneskade) kan forhindres ved å følge en spesiell diett inngår testing for fenylketonuri i nyfødtscreeningen.

De to andre aromatiske aminosyrehydroksylasene finnes hovedsaklig i det sentrale og perifere nervesystemet hvor de lager viktige hormoner og nevrotransmittere. Tryptofan hydroksylase deltar i dannelsen av serotonin og melatonin mens tyrosin hydroksylase danner L-Dopa som videre blir til dopamin, “lykkehormonet” (les en interessant sak om dopamin og lykke her: http://www.forskning.no/artikler/2011/juli/294024). Vår forskning har som mål å finne frem til – og deretter videreutvikle – stoffer som kan stabilisere ødelagte (ustabile) enzymer. Arbeidet vårt fokuserer på aminosyrehydroksylasene, men – i samarbeid med andre forskningsgrupper – studerer vi også andre enzymsystemer assosiert med genetiske sykdommer. Forsker Jarl Underhaug er sentral i arbeidet med å finne slike stoffer, såkalte farmakologiske chaperoner. Deler av dette arbeidet er delvis finansiert av Novo Seeds og nyhetssaken om dette fra 2011 kan leses her: http://www.uib.no/news/nyheter/2011/08/long-road-to-find-a-cure. Gruppen har også utviklet metoder for å finne og evaluere inhibitorer (hemmere) med terapeutisk potensial. Det er med ekspertise innen rasjonell utvikling av farmaka at Biorecognition vil bidra til fellesprosjektene i KGJN.

Marte Innselset Flydal, gjesteforsker Biorecognition

Forsker Jarl Underhaug foran pipetteringsroboten som brukes i søket etter farmakologiske chaperoner.

 

Velkommen til vår nye bloggside ved K. G. Jebsen Senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser!

K. G. Jebsen-senteret er et tverrfaglig forskningssenter som studerer årsaksfaktorer og mekanismer av psykiske lidelser, med hovedvekt på ADHD. Senteret med sin tverrfaglige tilnærming representerer alt fra klinisk psykiatrisk forskning og MR-scanning til genetikk og cellenes signaloverføring.

Målet med forskningen er å bidra til bedre diagnostikk, og på sikt gi en mer målrettet medisinsk behandling av personer med ADHD og andre psykiske lidelser. Vi har både barn og voksne med i forskningen, og ønsker å rekruttere personer med ADHD/ADD samt deres familiemedlemmer.

Her på bloggsiden vil vi gi et innblikk i den daglige aktiviteten ved senteret, som presentasjoner, publikasjoner, resultater, osv. Senteret er stort med flere forskningsgrupper, og dette vil gjenspeiles i bred faglighet!  Mer informasjon om K. G. Jebsen-senteret og ADHD prosjektet kan du sjekke ut her:

http://www.uib.no/kgj-npd

http://adhdprosjektet.w.uib.no/

http://stoppventgå.no/