Konferanse for forskerlinjestudenter

Historiske omgivelser

Foto: Tore Ivar M. Aarsland

To medisinstudenter som også forsker parallelt ved KGJN, Tore Ivar og Tor-Arne, var nylig i Trondheim for delta på Frampeik. Frampeik er en konferanse for forskende medisinstudenter som arrangeres årlig i en helg i slutten av oktober.

Tema for i år var “Forskningskvalitet” og i den anledning holdt flere meritterte forskere foredrag for deltakerne på fredagen Mest inntrykk gjorde kanskje professor Curt Rice fra Universitetet i Tromsø som tok opp det at mye biomedisinsk forskning ikke tar hensyn til forskjellene mellom kjønnene, som igjen vil ha negative konsekvenser for pasientene. Dette er også relevant i ADHD hvor for eksempel jenter tradisjonelt diagnostiseres og behandles mye senere enn gutter på grunn av forskjeller i hvordan ADHD manifesterer seg i de to kjønnene.

Lørdagen presenterte Tore Ivar preliminære data om hvordan forskjeller i metabolismen av aminosyren tryptofan kan være endret hos mennesker med ADHD. Tor-Arne snakket senere om hvorvidt immunsystemet kan være involvert i ADHD. Begge foredragene ledet til interessante diskusjoner og ble referert til av de som holdt foredrag senere på dagen.

Søndag deltok KGJN-studentene på andre foredrag, hovedsakelig epidemiologi og bioteknologi, før de tok flyet tilbake til Bergen.

Av Tor-Arne Hegvik og Tore Ivar Aarsland (forskerlinjestudenter)

The International Society for Psychiatric Genetics meeting in Copenhagen

Bzoh3-uIYAAAjBA

Copenhagen was hosting this years world congress of psychiatric genetics by the ISPG. Many leading experts in genetics of neuropsychiatric disorders were presenting.

Genetics has been and is playing an essential role in neuropsychiatric research. For many decades, however, we’ve been receiving hard lessons from genetics, unable to detect replicable genes and finding that our much-valued candidate genes did not live up to their expected promise (Kenneth Kendler, Virginia University).

Last year, the world congress of psychiatry focused on “redefining mental illness through genetics”. It has been noted that efficient use of combined information on neuropsychiatric conditions may provide a better target for genetic studies. Thus, merging several smaller studies around the globe into one resulted in a landmark schizophrenia genome-wide association study (GWAS) by Psychiatric Genetic Consortium (PGC) that identified 108 candidate loci (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25056061).

While the hope is that increasing sample size for other neuropsychiatric disorders (autism, ADHD, bipolar disorder and major depression) will lead us into the successful footsteps of schizophrenia, this year’s world congress of psychiatry targeted the “pathways to therapy and prevention”. But where do we stand on pathology of these disorders? Are we equipped enough to pursue the therapy and prevention?

Peter Falkai of the University of Gottingen presented the clinician’s perspective, naming the genetics of drug response (pharmaco-genetics) as the most promising bridge to the clinic. Yet, it remains unclear how strong the effects and the evidence should be before we can introduce genetic tests into the practice. Falkai has also noted ethical issues in making genetic counseling routine, and the importance of communicating realistic expectations about the meaning of test results.

Kari Stefansson of deCODE genetics noted that “we are still just poking in the dark”. This was echoed by Steve Hyman of the Broad Institute who characterized the latest schizophrenia GWAS as “a difficult beginning” due to the high heterogeneity in etiology of neuropsychiatric disorders, small effect sizes of signals coming out of GWAS and our inability to access the brain and the circuits involved. Pamela Sklar of Mount Sinai Medical Center pointed out that over 100 loci identified by the PGC GWAS mostly lie in non-coding regions of the genome.

So, what can we do in order to move forward? One optimistic point of the congress was the use of polygenic risk score as a new way of interrogating the genome. The polygenic risk score sums the risk contributed by each risk allele a person has across the genome. During the congress, this score was appreciated as afresh genetic dimension and was adopted to explain the variability in a number of neuropsychiatric traits: brain activity, cognitive ability and creativity. In particular, Manuel Mattheisen of Aarhus University argued that polygenic score (based on the risk alleles identified by PGC) could mediate the genetic component of schizophrenia risk presented by family history. Mattheisen noted that over 40% of the risk associated with having first-degree schizophrenia relative could be mediated by this polygenic score. Overall, this may mean that someone with a family history and a high polygenic risk score would have 10 times the risk of someone with the same family history and a low polygenic score.

As was noted by Melvin McInnis of the University of Michigan, another “new era of psychiatric genetics” would lie within induced pluripotent stem cells (iPSCs). As we are now able to rebound a mature cell into a more pliant, primeval state (create the iPSCs), it has been proposed to use this as the pulpit for testing gene functions and drug responses. John Kelsoe of the University of San Diego, for example, reported a study on lithium response in cells derived from people with bipolar disorder. Skin cells of bipolar patients had been induced into the disorder-resembling hippocampal neurons and their properties were examined. Cells from patients who are known to respond to lithium were hyper-excitable, exhibiting longer action potentials compared to the cells from controls. This hyper-excitability could be reversed by lithium in cells derived from lithium-respondent patients only, suggesting a potentially useful sub-phenotype (or new phenotype) of bipolar disorder and a model to study the mechanism of lithium response.

However, Dan Geschwind of the University of California expressed several concerns about the use of induced pluripotent stem cells. Geschwind has obtained three different iPSC lines from various labs and performed their transcription profiling. Interestingly, only one cell line revealed transcription patterns matching the postmortem human brain. In addition, the neurons were quite immature, equivalent to those found in the brain of a fetus at 24-25 weeks of gestation. The researchers were proposed to find ways of neuron maturation in vitro, which may help our modeling of processes in adult neurons possibly involved in mental illness.

Moving away from what could be perceived as a stationary, cross-sectional analyses, Michael Meaney of McGill University conveyed the concept of neuropsychiatric disorders essentially being “a process of adaptation between the individual’s genome and the context within which the development occurs”. Adaptation to all kind of forces has an impact on our traits, and that impact at a particular period of development is then could be sustained over the lifespan of an individual. Epigenetics (heritable gene expression patterns that are not caused by changes in DNA sequence) can be an explanation on how the adaptation during development persists in its ability to shape the phenotype over the course of a life span. Meaney provided first evidence for the epigenetic regulation of the glucocorticoid system by maternal care in animal models. In humans, genome-wide analyses of the epigenome revealed effects of parental care on some psychiatric traits. Moreover, individual’s epigenetic response to its environment appears to be moderated by his/her genotype: for example, BDNF gene may mediate maternal influences on the human epigenome. Meaney has also presented the molecular mechanisms by which the maternal care alters gene expression and the subsequent effect on neuronal growth, function and health, highlighting that changes in epigenome consolidate rather than drive the shifts in gene expression.

In line with Meaney’s work, Beate St.Pourcain of Bristol University presented an intriguing study on how our genome may interact with environment only at certain stages of our lives. St.Pourcain examined the risk effect of maternal smoking on development of social communication skills in children and teenagers. It was noted that this gene x environment interaction was the strongest at the age of 8 years and decreased with age. In addition, an increase in non-additive genetic effects for social communication was revealed during late childhood/puberty stage, but not during later development.

Thus, the importance of realization that neuropsychiatric disorders arise in a fine-tuned system of many inter-wind structures is becoming increasingly clear. We may never be able to detangle and identify each and every single variant behind a neuropsychiatric disorder, but we may be able to pinpoint the functional pathways of interest, uncover their intricacies and dynamic nature, which, eventually, will lead us to our goal of therapy and prevention.

Such ideas were supported by many encouraging studies presented during the congress. Going back to the talk of Dan Geschwind, one may note the conceptual value in his functional organization of the brain transcriptome. Although a standard brain gene-by-gene expression profiling was first applied over 10 years ago, looking at the genes whose expression co-varied the most with other genes, displaying greater connectedness is the novel kind of network analysis and may help distill the complexity of expression patterns of thousands of genes into something more tractable. In fact, Geschwind was the first to show convergence among different subtypes of autism on a molecular level. This observation of convergent biology in autism is striking as now “despite autism being a heterogeneous and complex disorder, we can capitalize on genetic findings and system biology approaches to identify common molecular pathways”. In addition, Geschwind has also offered a molecular view on recent outcomes of genetic studies revealing the involvement of brain wiring as crucial element in the patho-mechanisms underlying several neuropsychiatric conditions. Presented analyses linked autism specific pathways to cortical-cortical disruptions bridging intra- and inter-hemispheric networks. This is the first time we can see systematic connection between genes disrupted in autism and cortex circuits. Such cortical-cortical connectivity model can be a valuable phenotype in creating and assessing models of autism.

With more mature molecular and statistical methods, finding genes that are up- or down-regulated in a neuropsychiatric condition may help us narrow down the most important mechanisms and help us to fight our way through what Stephan Ripke of Broad Institute called a “jungle of findings”. Ultimately, genetic studies revel that neuropsychiatric conditions appear to essentially be the outcome of nervous system’s development and adaptation process. There seem to be a common pattern of gene-expression changes during neocortical development, reflecting convergent biological processes behind major neuro-psychiatric conditions. A systems-level understanding of what distinguishes a brain with neuro-psychiatric condition from other brains could hasten the discovery of new, more widely effective treatments since the risk for the disorder may be conferred by the properties of the pathway and not singular variants.

by Tetyana Zayats (researcher) 

Dei landsomfattande norske helseregistera gjev ny kunnskap om ADHD

Foto: Folkehelseinstituttet

Foto: Folkehelseinstituttet

ADHD (attention-deficit/hyperactivity disorder) er ei nevrobiologisk utviklingsforstyrring karakterisert av hyperaktivitet, auka impulsivitet og redusert merksemd. Lidinga utviklar seg i eit samspel av genetiske og miljømessige faktorar, men dei eksakte årsaksmekanismane er enno ikkje klarlagde.

I Medisinsk fødselsregister er alle norske fødslar frå 1967 registrerte. Her finn ein informasjon om mora si helse før og under svangerskapet, og mogelege komplikasjonar i samband med fødselen. I ein studie frå 2012 [1] vart data frå Medisinsk fødselsregister nytta til å studere ei gruppe med 2323 vaksne pasientar diagnostisert med ADHD. Desse vart samanlikna med data frå knapt 1,2 millionar kontrollar frå den norske befolkninga. Studien viste at vaksne med ADHD hadde større risiko for låg fødselsvekt og medfødte misdanningar i høve til kontrollgruppa. Det vart også vist ein auka risiko for ADHD hjå barnet om mor har epilepsi. Dette tyder på at faktorar knytta til mor si helse kan føre til auka risiko for ADHD hjå etterkommarane.

Reseptregisteret har informasjon om alle reseptar ekspedert frå norske apotek sidan 2004. I ein pågåande studie frå K.G. Jebsen senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser er informasjon frå Medisinsk fødselsregister kopla saman med data frå reseptregisteret frå perioden 2004-2012. Opplysningar om dei som er fødd i 1967-2008 og har fått resept på legemiddel mot ADHD vert samanlikna med dei fødd i same periode utan å ha fått resept på slike typar medisin. Av dei knapt 2,4 millionar personar som er fødd i Norge i denne perioden har omlag 48000 personar fått resept grunna ADHD. I denne nye studien skal vi undersøke om der er skilnad i risikoprofilen mellom born og vaksne med ADHD. Dessutan skal vi undersøke om det er fleire sjukdommar hjå mor enn epilepsi som gir høgare risiko for ADHD hjå avkomet. Ei slik registerbasert studie er viktig for å få ny informasjon om risikofaktorar for ADHD.

Artikkelen er skriven av Johanne Telnes Instanes

  1. Halmoy, A., et al., Pre- and perinatal risk factors in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 2012. 71(5): p. 474-81

Et skritt på veien mot skreddersydd sykdomsbehandling

Det er hittil rapportert at cirka 50 forskjellige mutasjoner i genet som koder for enzymet tyrosin hydroksylase (TH) fører til et dysfunksjonelt enzym. TH enzymets oppgave er å lage en forløper for dopamin, et livsviktig hormon i kroppen og en nevrotransmitter i hjernen. Pasienter med en slik mutasjon har tyrosin hydroksylase defissiens (THD), en sykdom som gir store negative utslag i motorikk og bevegelse. Agnete Fossbakk (doktorgradsstipendiat i Jan Haaviks forskningsgruppe) og kolleger har studert og sammenlignet det funksjonelle TH-proteinet med 21 muterte varianter som finnes i ulike pasienter. Denne grundige studien, som ble publisert i tidsskriftet Human Mutation tidligere i år, er den første i sitt slag for THD og ble gjort for å finne ut hvordan hver av disse mutasjonene påvirker funksjonen og/eller stabiliteten til TH-proteinet. Når man vet på hvilken måte enzymet er ødelagt hos en pasient kan man forske mer målbevisst for å skreddersy en behandling som vil hjelpe hver enkelt pasients enzym med å utføre sin funksjon.

Agnete presenterer artikkelen i denne videoen som finnes på You Tube:

Selve artikkelen kan leses her:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.22565/full

 

Marte Innselset Flydal, forsker Biogjenkjenning

 

KGJN publication in “Molecular and Cellular Proteomics”

The research groups of Aurora Martinez and Jan Haavik at the KGJN and Department of Biomedicine have recently published their results in a leading journal in the field of proteomics – Molecular and Cellular Protemics. The work presents novel findings on the protein complex between Tyrosine Hydroxylase (TH) and 14-3-3 proteins, and has been performed in close collaboration with international experts within the field of native mass spectrometry (Utrecht University, Netherlands) and in electron microscopy of protein complexes (Centro Nacional de Biotecnologia, Spain). This protein complex is important for regulation of the neurotransmitters dopamine and norepinephrine and the study provides a breakthrough in our understanding of the protein complex and its functions.

The article: Phosphorylation dependence and stoichiometry of the complex formed by tyrosine hydroxylase and 14-3-3γ

Cover_illustration                                Rune Kleppe

Ny kunnskap om mekanismar for signalstyring i celler

Celler kontrollerar sine prosessar ut frå endringar dei registrerer i sitt miljø. Dette gjeld som oftast endringar i signalstoff som blir skild ut av andre celler. Signalstoff kan vera vekstfaktorar, hormon eller som i nervesystemet, neurotransmitterer. Det er kjemiske sambindingar nerveceller brukar for å kommunisere. Slik kommunikasjon skjer ved at proteinmolekyl på overflata av cella gjenkjenner spesifikt desse kjemiske strukturane og set i gang signalprosessane inne i cella. Denne prosessen bli utført av kompliserte maskineri av protein som påverkar kvarandre i spesielle mønstre. Desse gruppene av protein som verkar saman kallar vi signalvegar. I kompliserte organismar har mange signalvegar utvikla seg for at celler skal kunne snakke saman, gjerne fleire om gangen. Då er det viktig at dei forstår kvarandre! I fleire sjukdomstilstander er det nettopp dette som går galt.

Mykje av signaloverføringa i celler skjer ved ei kjemisk modifisering av proteina kor ei fosfatgruppe blir kopla på. Dette kallast fosforylering og gjev endra eigenskapar til proteina. For protein som er enzym kan det gje ei aktivering, for transkripsjonsfaktorer kan fosforyleringa gje auka binding til DNA og avskrift av gener. I mange tilfelle må spesielle protein kjenna att fosforyleringa og binde det modifiserte proteinet for at signalet skal ha effekt.

Vi har nyleg publisert resultat av eit arbeid kor vi har studert slik fosforylerings-styrt protein-protein binding. Vi brukte matematiske modellar for å undersøke korleis fleire ulike signalvegar kan styre regulering av sine målprotein ved help av slike protein-protein interaksjonar. I studien fokuserte vi på ein familie protein som nettopp har ei slik rolle i cella – 14-3-3 proteina. Dette er protein som det er spesielt mykje av i hjernen og som regulerer signalprosessar der.

Resultata viste korleis signalprosessar som påverkar kvarandre positivt eller negativt ved hjelp av 14-3-3 protein kan bli råka i ulik grad t.d. ved sjukdom kor signalstyrken er endra eller kor bindingskreftene mellom proteina er endra ved mutasjonar. Vi undersøkte også måtar ein kan retta opp att ei slik ubalanse.

Rune Kleppe (forskar)

Artikkelen:

Modelling cellular signal communication mediated by phosphorylation dependent interaction with 14-3-3 proteins

Signalstyring i celler

Vant pris for akademisk poster med sex-faktor

Fra screening til celler: Helenes poster er både lettlest, har akademisk tyngde og er flott å se på. Et godt eksempel til etterfølgelse! (Foto: Jennifer A.L. Nunn)

Doktorgradsstipendiat Helene Bustad Johannessen er tilknyttet K.G. Jebsen senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser gjennom forskningsgruppen Biogjenkjenning (Biorecognition) og Norsk kompetansesenter for porfyrisykdommer. Hun forsker på sykdommen akutt intermitterende porfyri (AIP), en arvelig sykdom som kan utarte seg med blant annet smerter i mage og rygg, svakhet i armer og bein i tillegg til psykiske og neurologiske plager. Symptomene er forårsaket av en opphopning av byggesteiner som er forløpere til heme (oftest forbundet med det oksygenbærende molekylet i hemoglobin) og grunnen til opphopningen er et ødelagt enzym. Helene leter gjennom (screener) en stor samling av små molekyler for å finne noen som kan binde seg til og stabilisere dette ødelagte enzymet, for å få det til å virke bedre.

I forrige uke arrangerte Norsk Biokjemisk Selskap (NBS) sitt 50. kontaktmøte i UNESCO-byen Røros. Helene presenterte sine resultater via en poster med tittelen «Identification of potential pharmacological chaperones for treatment of acute intermittent porphyria». Basert på de tre kriteriene ‘lesbarhet’, ‘vitenskapelig innhold’ og ‘sex-faktor’ vant hun 1. plass i konkurransen om beste poster  – med 78 utfordrere!

Å kunne formidle sin egen forskning til omverdenen er en utrolig viktig del av det å være forsker. Det fikk vi ikke minst oppleve på denne NBS-konferansen hvor store stjerner som Robert Langer, Guido Jenster og Menno Witter viste oss noe av verdens mest fantastiske forskning på en underholdende, motiverende og forståelig måte.

Helene vant 5000 kroner og en CO2-inkubator. Når man klarer å lage en poster om farmakologiske chaperoner som har sex-faktor fortjener man såpass…

Vi er stolt av vårt medlem og gratulerer!!

Biochemists in the beautiful town of Røros.
Biochemists in the beautiful town of Røros. (Foto: Marte I. Flydal)

Marte Innselset Flydal, forsker Biogjenkjenning

 

Trekk i personlegdommen hos vaksne med ADHD

ADHD har vore assosiert med særskilde trekk i personlegdommen. Utifrå modellen C.R. Cloninger har utvikla for å karakterisere personlegdom, har ADHD blitt knytta til høg score på temperamentstrekka nyheitsøking (novelty seeking) og skadeunngåing (harm avoidance).

I vår studie vart 63 personar tidligare diagnostiserte med ADHD og 68 kontrollpersonar utan ADHD intervjua for å undersøke om dei hadde psykiske lidingar som t.d. angst og depresjon. Samstundes fylte dei ut «the Temperament and Character Inventory», som vert brukt til å undersøke personlegdom etter Cloninger sin modell. Vi fann at pasientgruppa hadde signifikant høgare score på temperamentstrekka nyheitsøking og skadeunngåing i forhold til kontrollgruppa. Då vi justerte for angst og depressiv liding scorte pasientgruppa like lavt som i kontrollgruppa på temperamentstrekket skadeunngåing. Den høge graden av skadeunngåing hos personar med ADHD ser dermed ikkje ut til å vere knytta til ADHD i seg sjølv, men til angst og depresjon. Temperamentstrekket nyheitsøking var, etter justering, nærmast knytta til antisosial personlegdomsforstyrring.

Resultata syner kor viktig det er å ta omsyn til andre pågåande psykiske lidingar når ein undersøker personlegdommen hos vaksne personar med ADHD.

 

Johanne Telnes Instanes og Anne Halmøy.

Les artikkelen her:

Instanes, J.T., J. Haavik, and A. Halmoy. 2013. “Personality traits and Comorbidity in Adults With ADHD.” Journal of Attention Disorders. doi: 10.1177/1087054713511986

CDH13: Et nytt kandidatgen for ADHD?

Funn fra tidligere genetiske studier antyder at CDH13 kan være et nytt kandidatgen for ADHD. CDH13-genet koder for T-cadherin, et protein som er sterkt uttrykt i hjernen der den påvirker utvekst av nevroner og cellevandring.

Målet med denne studien var å undersøke om det er en sammenheng mellom mutasjoner i CDH13-genet og ADHD og å studere de biologiske effektene til mutasjonene.

Sekvensering av CDH13-genet hos 169 norske voksne ADHD pasienter og 63 friske kontroller påviste syv sjeldne missens genvarianter. Videre genotyping av variantene i 641 pasienter og 668 kontroller viste at den samlete variantfrekvens var på 2,9% i kontrollene og 3,2% i ADHD-pasientene. Funksjonelle studier i mammalske celler viste at variantene ikke påvirker CDH13 proteinproduksjon eller cellulær lokalisering. Dermed fant vi ingen sikker sammenheng mellom CDH13 mutasjoner og ADHD i vårt materiale. Imidlertid kan dataene våre ikke ekskludere at CDH13 mutasjoner spiller en rolle i ADHD og større studier er nødvendig for å bestemme dette.

Thegna Macroconstanti, PhD student

Les artikkelen her:

Functional Properties of Rare Missense Variants of Human CDH13 Found in Adult Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Patients.

 

 

.

Autoimmunitet og nevropsykiatriske lidelser

Vanlige nevropsykiatriske lidelser med kliniske merkelapper som schizofreni, autisme eller ADHD består sannsynligvis av mange ulike tilstander med ulike og sammensatte årsaker. Immunologiske mekanismer har lenge vært antatt å kunne spille en rolle ved slike tilstander.

I flere sjeldne nevrologiske sykdommer er det vist at pasientene danner autoantistoffer mot egne hjerneproteiner og det pågår nå intens forskning for å undersøke om dette også finnes ved vanlige psykiatriske lidelser.

En amerikansk forskergruppe rapporterte nylig at en stor andel av pasientene med ADHD eller autisme dannet antistoffer mot enzymet GAD65, som katalyser dannelsen av nevrotransmitteren GABA (1).

I samarbeid med andre forskere i Bergen og Uppsala har vi tidligere studert mekanismer ved autoimmune sykdommer der pasientene danner hemmende antistoffer mot nøkkelenzymer i syntese av nevrotransmittere som dopamin, serotonin og GABA.

Det var derfor naturlig å gjenta den amerikanske studien i et norsk pasientmateriale.  Selv om antall pasienter var fem ganger større enn brukt i den amerikanske studien, fant vi mye lavere frekvens av slike autoantistoffer hos norske ADHD-pasienter, sannsynligvis omtrent på samme nivå som forventet i den generelle befolkingen (2).

Det er nødvendig med større studier der en undersøker et større spektrum av autoantistoffer for eventuelt å utelukke autoimmune mekanismer ved ADHD.  I samarbeid med andre forskergrupper er KGJN allerede i gang med slike oppfølgingsstudier. En eventuell påvisning av autoimmune mekanismer kan selvsagt få stor betydning både for diagnostikk og behandling av nevropsykiatriske lidelser.

Referanser

1. Rout UK, Mungan NK, Dhossche DM Presence of GAD65 autoantibodies in the serum of children with autism or ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2012 Mar;21(3):141-7

2. Hegvik TA, Husebye ES, Haavik J. Autoantibodies targeting neurotransmitter biosynthetic enzymes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 May 28. [Epub ahead of print]

 Tor-Arne Hegvik, forskerlinjestudent ved ADHD-gruppen