FEBS Short-Term Fellowship to study toxic proteins

AnneBaumannFEBS

Photo by Anne Baumann

Researcher Anne Baumann was awarded a two month FEBS Short-Term fellowship to visit the group of Professor Ludmilla Morozova-Roche at the Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Umeå University in Sweden. The host group has excellent expertise in revealing molecular and cellular mechanisms of amyloid toxicity, which involves identification of the toxic amyloid species and determination of how they cause cell damage and death. This group also performs live cell imaging by using AFM with an inverted fluorescent microscope to see how the exposure to amyloid structures affects shape and mechanical properties, a method that would be very valuable to establish in our group of protein scientists.

Anne Baumann visited the group to study the cytotoxicity of tyrosine hydroxylase (TH) at various conditions on a SH-SY5Y neuroblastoma cell line. To elucidate the effect of TH on cells live cell atomic force microscope (AFM) imaging was applied. AFM provided information on how TH affected the cell shape and mechanical properties of the membrane. Furthermore, the effect of α-synuclein aggregation, a system that is well studied by the group in Umeå, was investigated on TH aggregation and localization, notably at the membrane.

By Anne Baumann (researcher, KGJN/Biorecognition)

Eksekutive vansker ved ADHD og deltakelse i arbeidslivet

Foto_HelenePaper_jan2015

Photo by David Sim (Flickr)

ADHD er en ”sekkebetegnelse” som inkluderer undergrupper med ulike kjennetegn og årsaksforhold. Identifisering av slike undergrupper kan bidra til mer målrettet behandling. Eksekutive funksjoner er viktige for å regulere atferd, tanker og følelser. Barn og voksne med ADHD viser ofte svikt i disse funksjonene i dagliglivet. Imidlertid er det bare en undergruppe som viser svikt i eksekutive funksjoner målt ved hjelp av nevropsykologiske tester. I en nylig publisert studie ønsket vi å undersøke om denne gruppen hadde spesielle kjennetegn. Det var 79 personer med ADHD og 77 kontrollpersoner inkluderte i studien.

I ADHD-gruppen hadde 24.3% eksekutive vansker på testene. Bare 6.7% av denne gruppen var i arbeid, mot 52,1% i gruppen med ADHD uten disse vanskene. Alle i kontrollgruppen med eksekutive vansker på testene var i arbeid. Studien viste at undergruppen med ADHD og eksekutive vansker også hadde mange andre problemer i hverdagen og rapporterte flere ADHD-symptomer i barndommen. De hadde også mer lese- og skrivevansker enn gruppen uten eksekutive vansker på testene.

Dette indikerer at nevropsykologiske tester kan påvise en undergruppe med økt risiko for vansker i dagliglivet. Resultatene tyder på at det er kombinasjonen av ADHD og eksekutive vansker som bidrar til de funksjonelle vanskene.

Tekst av Helene Halleland

Artikkelen er publisert i det internasjonale tidsskriftet Journal of Attention Disorders: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25555629

Forskningsopphold ved UC Berkeley

UC Berkeley

Foto: Fra UCB campus (av Erlend J. Brevik)

Professor Stephen Hinshaw ved University of California at Berkeley og Professor Astri Lundervold ved Universitetet i Bergen fikk i år innvilget en søknad om støtte til samarbeid mellom disse to institusjonene fra Peder Sather stiftelsen. Til dette samarbeidet inngår det også utveksling av PhD-kandidater mellom Bergen og Berkeley, noe jeg gledelig benyttet meg av ved første anledning.

Hinshaw har publisert en imponerende mengde med artikler om ADHD og har nylig publisert boken ”The ADHD Explosion” sammen med Richard Scheffler, også en professor ved UC Berkeley. Denne kan absolutt anbefales, da den er oppdatert og gir et nyansert bilde på en stor debatt som pågår i dag, om økende prevalenstall for ADHD og muligheten for både over- og underdiagnostisering. Hinshaw har for øvrig vært Principal Investigator ved både BGALS og MTA studiene, store studier som har gitt oss viktige innsikter i ADHD tilstanden.

I Berkeley var det sommerlig og varmt etter Bergensk standard, selv helt mot slutten av oktober måned, noe som kom som et friskt tilskudd til tilværelsen. Det er da forsket på hvordan vær og spesielt sollys virker inn på mental helse?

Etter å ha kommet meg over det verste jet lagget og fått forberedt meg en smule, ankom Astri Lundervold til Berkeley. Vi hadde veiledning i solen og nettverket med forskere ved UC Berkeley, deriblant Professor Robert Knight som hadde kontorplass til Lundervold da hun var ved Berkeley i fjor. Vi jobbet og forberedte oss til møtet med travle Hinshaw, som tok varmt imot oss. Han virket interessert i det vi hadde å komme med, og uttrykte ønsker fra sine PhD kandidater om å komme og besøke oss i Bergen mot slutten av vårsemesteret. PhD kandidatene til Hinshaw var for tiden opptatte med å samle inn siste rest av data til foreløpig siste runde av BGALS prosjektet. Forhåpentligvis vil de ha mer tid til våren til å kunne danne tettere bånd med for forskningsgruppe i Bergen, noe jeg villig stiller opp til hvis anledningen skulle by seg.

Erlend Joramo Brevik (Psykolog og PhD-kandidat ved KGJN)

Er voldelig oppførsel genetisk betinget?

Massemorder

Foto: Fra filmen Nattsvermeren

En finsk studie ble nylig publisert som peker på en sammenheng mellom varianter av genene MAOA og CDH13 og ekstremt voldelig oppførsel. Saken har fått mye oppmerksomhet i media (se lenker under). Genene til 900 finske kriminelle ble analyserte og de kriminelle ble rangert i kategorier fra ikke-voldelig til ekstremt voldelig. Av de mest voldelige (78 stykk, 1154 voldelige saker) fant man en assosiasjon til spesielle genvarianter i MAOA og CDH13, noe som ikke var tilstede hos de ikke-voldelige.

Monoamin oksidase A, eller MAOA, har tidligere blitt assosiert med voldelig oppførsel og har fått kallenavnet «krigergenet». MAOA er viktig for nedbrytning av monoaminer i hjernen, slik som dopamin, noradrenalin og serotonin. Menn er spesielt sårbare for genvarianter i MAOA siden det finnes på X-kromosomet og derfor bare i ett eksemplar hos menn. Varianter av CDH13 er derimot ikke tidligere direkte knytt opp mot voldelig oppførsel, men mot nedsatt impulskontroll. Det har tidligere blitt beskrevet som et kandidatgen for ADHD, og man tror CDH13 er viktig for utviklingen av visse områder i hjernen.

Thegna Macroconstanti, som gjorde ferdig sin PhD i vår publiserte det første funksjonelle studiet på vanlige kodende humane varianter av CDH13 og beskrev også endringer i en ligand av CDH13, adiponektin, hos voksne ADHD pasienter (se tidligere blogg post). Ingen av disse funnene var koblet med voldelig oppførsel.

Genetikk og kriminalitet er et komplisert tema og slike statistiske sammenhenger kan ikke nødvendigvis overføres til enkeltindivider. Slike funn er interessante i et vitenskapelig perspektiv, men bør nok ikke få følger for rettspraksis uten meget god grunn.

Lenke til artikkelen.

Lenker til nyhetssaker (quartz).

Video om vår nyeste genetikkartikkel

I forbindelse med publisering av artikkelen «Genome wide association study identifies variants in NBEA associated with migraine in bipolar disorder», har vi laget en video som kort oppsummerer funnene våre. Videoen er kun på engelsk.Klikk på linken under for å se videoen.

In connection with the publication of our paper «Genome wide association study identifies variants in NBEA associated with migraine in bipolar disorder», we made a short video about our findings. The video is in English only. Click on the link below to view the video

http://audioslides.elsevier.com//ViewerSmall.aspx?source=1&doi=10.1016/j.jad.2014.10.004

Konferanse for forskerlinjestudenter

Historiske omgivelser

Foto: Tore Ivar M. Aarsland

To medisinstudenter som også forsker parallelt ved KGJN, Tore Ivar og Tor-Arne, var nylig i Trondheim for delta på Frampeik. Frampeik er en konferanse for forskende medisinstudenter som arrangeres årlig i en helg i slutten av oktober.

Tema for i år var «Forskningskvalitet» og i den anledning holdt flere meritterte forskere foredrag for deltakerne på fredagen Mest inntrykk gjorde kanskje professor Curt Rice fra Universitetet i Tromsø som tok opp det at mye biomedisinsk forskning ikke tar hensyn til forskjellene mellom kjønnene, som igjen vil ha negative konsekvenser for pasientene. Dette er også relevant i ADHD hvor for eksempel jenter tradisjonelt diagnostiseres og behandles mye senere enn gutter på grunn av forskjeller i hvordan ADHD manifesterer seg i de to kjønnene.

Lørdagen presenterte Tore Ivar preliminære data om hvordan forskjeller i metabolismen av aminosyren tryptofan kan være endret hos mennesker med ADHD. Tor-Arne snakket senere om hvorvidt immunsystemet kan være involvert i ADHD. Begge foredragene ledet til interessante diskusjoner og ble referert til av de som holdt foredrag senere på dagen.

Søndag deltok KGJN-studentene på andre foredrag, hovedsakelig epidemiologi og bioteknologi, før de tok flyet tilbake til Bergen.

Av Tor-Arne Hegvik og Tore Ivar Aarsland (forskerlinjestudenter)

The International Society for Psychiatric Genetics meeting in Copenhagen

Bzoh3-uIYAAAjBA

Copenhagen was hosting this years world congress of psychiatric genetics by the ISPG. Many leading experts in genetics of neuropsychiatric disorders were presenting.

Genetics has been and is playing an essential role in neuropsychiatric research. For many decades, however, we’ve been receiving hard lessons from genetics, unable to detect replicable genes and finding that our much-valued candidate genes did not live up to their expected promise (Kenneth Kendler, Virginia University).

Last year, the world congress of psychiatry focused on “redefining mental illness through genetics”. It has been noted that efficient use of combined information on neuropsychiatric conditions may provide a better target for genetic studies. Thus, merging several smaller studies around the globe into one resulted in a landmark schizophrenia genome-wide association study (GWAS) by Psychiatric Genetic Consortium (PGC) that identified 108 candidate loci (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25056061).

While the hope is that increasing sample size for other neuropsychiatric disorders (autism, ADHD, bipolar disorder and major depression) will lead us into the successful footsteps of schizophrenia, this year’s world congress of psychiatry targeted the “pathways to therapy and prevention”. But where do we stand on pathology of these disorders? Are we equipped enough to pursue the therapy and prevention?

Peter Falkai of the University of Gottingen presented the clinician’s perspective, naming the genetics of drug response (pharmaco-genetics) as the most promising bridge to the clinic. Yet, it remains unclear how strong the effects and the evidence should be before we can introduce genetic tests into the practice. Falkai has also noted ethical issues in making genetic counseling routine, and the importance of communicating realistic expectations about the meaning of test results.

Kari Stefansson of deCODE genetics noted that «we are still just poking in the dark». This was echoed by Steve Hyman of the Broad Institute who characterized the latest schizophrenia GWAS as «a difficult beginning» due to the high heterogeneity in etiology of neuropsychiatric disorders, small effect sizes of signals coming out of GWAS and our inability to access the brain and the circuits involved. Pamela Sklar of Mount Sinai Medical Center pointed out that over 100 loci identified by the PGC GWAS mostly lie in non-coding regions of the genome.

So, what can we do in order to move forward? One optimistic point of the congress was the use of polygenic risk score as a new way of interrogating the genome. The polygenic risk score sums the risk contributed by each risk allele a person has across the genome. During the congress, this score was appreciated as afresh genetic dimension and was adopted to explain the variability in a number of neuropsychiatric traits: brain activity, cognitive ability and creativity. In particular, Manuel Mattheisen of Aarhus University argued that polygenic score (based on the risk alleles identified by PGC) could mediate the genetic component of schizophrenia risk presented by family history. Mattheisen noted that over 40% of the risk associated with having first-degree schizophrenia relative could be mediated by this polygenic score. Overall, this may mean that someone with a family history and a high polygenic risk score would have 10 times the risk of someone with the same family history and a low polygenic score.

As was noted by Melvin McInnis of the University of Michigan, another “new era of psychiatric genetics” would lie within induced pluripotent stem cells (iPSCs). As we are now able to rebound a mature cell into a more pliant, primeval state (create the iPSCs), it has been proposed to use this as the pulpit for testing gene functions and drug responses. John Kelsoe of the University of San Diego, for example, reported a study on lithium response in cells derived from people with bipolar disorder. Skin cells of bipolar patients had been induced into the disorder-resembling hippocampal neurons and their properties were examined. Cells from patients who are known to respond to lithium were hyper-excitable, exhibiting longer action potentials compared to the cells from controls. This hyper-excitability could be reversed by lithium in cells derived from lithium-respondent patients only, suggesting a potentially useful sub-phenotype (or new phenotype) of bipolar disorder and a model to study the mechanism of lithium response.

However, Dan Geschwind of the University of California expressed several concerns about the use of induced pluripotent stem cells. Geschwind has obtained three different iPSC lines from various labs and performed their transcription profiling. Interestingly, only one cell line revealed transcription patterns matching the postmortem human brain. In addition, the neurons were quite immature, equivalent to those found in the brain of a fetus at 24-25 weeks of gestation. The researchers were proposed to find ways of neuron maturation in vitro, which may help our modeling of processes in adult neurons possibly involved in mental illness.

Moving away from what could be perceived as a stationary, cross-sectional analyses, Michael Meaney of McGill University conveyed the concept of neuropsychiatric disorders essentially being “a process of adaptation between the individual’s genome and the context within which the development occurs”. Adaptation to all kind of forces has an impact on our traits, and that impact at a particular period of development is then could be sustained over the lifespan of an individual. Epigenetics (heritable gene expression patterns that are not caused by changes in DNA sequence) can be an explanation on how the adaptation during development persists in its ability to shape the phenotype over the course of a life span. Meaney provided first evidence for the epigenetic regulation of the glucocorticoid system by maternal care in animal models. In humans, genome-wide analyses of the epigenome revealed effects of parental care on some psychiatric traits. Moreover, individual’s epigenetic response to its environment appears to be moderated by his/her genotype: for example, BDNF gene may mediate maternal influences on the human epigenome. Meaney has also presented the molecular mechanisms by which the maternal care alters gene expression and the subsequent effect on neuronal growth, function and health, highlighting that changes in epigenome consolidate rather than drive the shifts in gene expression.

In line with Meaney’s work, Beate St.Pourcain of Bristol University presented an intriguing study on how our genome may interact with environment only at certain stages of our lives. St.Pourcain examined the risk effect of maternal smoking on development of social communication skills in children and teenagers. It was noted that this gene x environment interaction was the strongest at the age of 8 years and decreased with age. In addition, an increase in non-additive genetic effects for social communication was revealed during late childhood/puberty stage, but not during later development.

Thus, the importance of realization that neuropsychiatric disorders arise in a fine-tuned system of many inter-wind structures is becoming increasingly clear. We may never be able to detangle and identify each and every single variant behind a neuropsychiatric disorder, but we may be able to pinpoint the functional pathways of interest, uncover their intricacies and dynamic nature, which, eventually, will lead us to our goal of therapy and prevention.

Such ideas were supported by many encouraging studies presented during the congress. Going back to the talk of Dan Geschwind, one may note the conceptual value in his functional organization of the brain transcriptome. Although a standard brain gene-by-gene expression profiling was first applied over 10 years ago, looking at the genes whose expression co-varied the most with other genes, displaying greater connectedness is the novel kind of network analysis and may help distill the complexity of expression patterns of thousands of genes into something more tractable. In fact, Geschwind was the first to show convergence among different subtypes of autism on a molecular level. This observation of convergent biology in autism is striking as now “despite autism being a heterogeneous and complex disorder, we can capitalize on genetic findings and system biology approaches to identify common molecular pathways”. In addition, Geschwind has also offered a molecular view on recent outcomes of genetic studies revealing the involvement of brain wiring as crucial element in the patho-mechanisms underlying several neuropsychiatric conditions. Presented analyses linked autism specific pathways to cortical-cortical disruptions bridging intra- and inter-hemispheric networks. This is the first time we can see systematic connection between genes disrupted in autism and cortex circuits. Such cortical-cortical connectivity model can be a valuable phenotype in creating and assessing models of autism.

With more mature molecular and statistical methods, finding genes that are up- or down-regulated in a neuropsychiatric condition may help us narrow down the most important mechanisms and help us to fight our way through what Stephan Ripke of Broad Institute called a “jungle of findings”. Ultimately, genetic studies revel that neuropsychiatric conditions appear to essentially be the outcome of nervous system’s development and adaptation process. There seem to be a common pattern of gene-expression changes during neocortical development, reflecting convergent biological processes behind major neuro-psychiatric conditions. A systems-level understanding of what distinguishes a brain with neuro-psychiatric condition from other brains could hasten the discovery of new, more widely effective treatments since the risk for the disorder may be conferred by the properties of the pathway and not singular variants.

by Tetyana Zayats (researcher) 

Dei landsomfattande norske helseregistera gjev ny kunnskap om ADHD

Foto: Folkehelseinstituttet

Foto: Folkehelseinstituttet

ADHD (attention-deficit/hyperactivity disorder) er ei nevrobiologisk utviklingsforstyrring karakterisert av hyperaktivitet, auka impulsivitet og redusert merksemd. Lidinga utviklar seg i eit samspel av genetiske og miljømessige faktorar, men dei eksakte årsaksmekanismane er enno ikkje klarlagde.

I Medisinsk fødselsregister er alle norske fødslar frå 1967 registrerte. Her finn ein informasjon om mora si helse før og under svangerskapet, og mogelege komplikasjonar i samband med fødselen. I ein studie frå 2012 [1] vart data frå Medisinsk fødselsregister nytta til å studere ei gruppe med 2323 vaksne pasientar diagnostisert med ADHD. Desse vart samanlikna med data frå knapt 1,2 millionar kontrollar frå den norske befolkninga. Studien viste at vaksne med ADHD hadde større risiko for låg fødselsvekt og medfødte misdanningar i høve til kontrollgruppa. Det vart også vist ein auka risiko for ADHD hjå barnet om mor har epilepsi. Dette tyder på at faktorar knytta til mor si helse kan føre til auka risiko for ADHD hjå etterkommarane.

Reseptregisteret har informasjon om alle reseptar ekspedert frå norske apotek sidan 2004. I ein pågåande studie frå K.G. Jebsen senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser er informasjon frå Medisinsk fødselsregister kopla saman med data frå reseptregisteret frå perioden 2004-2012. Opplysningar om dei som er fødd i 1967-2008 og har fått resept på legemiddel mot ADHD vert samanlikna med dei fødd i same periode utan å ha fått resept på slike typar medisin. Av dei knapt 2,4 millionar personar som er fødd i Norge i denne perioden har omlag 48000 personar fått resept grunna ADHD. I denne nye studien skal vi undersøke om der er skilnad i risikoprofilen mellom born og vaksne med ADHD. Dessutan skal vi undersøke om det er fleire sjukdommar hjå mor enn epilepsi som gir høgare risiko for ADHD hjå avkomet. Ei slik registerbasert studie er viktig for å få ny informasjon om risikofaktorar for ADHD.

Artikkelen er skriven av Johanne Telnes Instanes

  1. Halmoy, A., et al., Pre- and perinatal risk factors in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 2012. 71(5): p. 474-81

Et skritt på veien mot skreddersydd sykdomsbehandling

Det er hittil rapportert at cirka 50 forskjellige mutasjoner i genet som koder for enzymet tyrosin hydroksylase (TH) fører til et dysfunksjonelt enzym. TH enzymets oppgave er å lage en forløper for dopamin, et livsviktig hormon i kroppen og en nevrotransmitter i hjernen. Pasienter med en slik mutasjon har tyrosin hydroksylase defissiens (THD), en sykdom som gir store negative utslag i motorikk og bevegelse. Agnete Fossbakk (doktorgradsstipendiat i Jan Haaviks forskningsgruppe) og kolleger har studert og sammenlignet det funksjonelle TH-proteinet med 21 muterte varianter som finnes i ulike pasienter. Denne grundige studien, som ble publisert i tidsskriftet Human Mutation tidligere i år, er den første i sitt slag for THD og ble gjort for å finne ut hvordan hver av disse mutasjonene påvirker funksjonen og/eller stabiliteten til TH-proteinet. Når man vet på hvilken måte enzymet er ødelagt hos en pasient kan man forske mer målbevisst for å skreddersy en behandling som vil hjelpe hver enkelt pasients enzym med å utføre sin funksjon.

Agnete presenterer artikkelen i denne videoen som finnes på You Tube:

Selve artikkelen kan leses her:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.22565/full

 

Marte Innselset Flydal, forsker Biogjenkjenning

 

KGJN publication in «Molecular and Cellular Proteomics»

The research groups of Aurora Martinez and Jan Haavik at the KGJN and Department of Biomedicine have recently published their results in a leading journal in the field of proteomics – Molecular and Cellular Protemics. The work presents novel findings on the protein complex between Tyrosine Hydroxylase (TH) and 14-3-3 proteins, and has been performed in close collaboration with international experts within the field of native mass spectrometry (Utrecht University, Netherlands) and in electron microscopy of protein complexes (Centro Nacional de Biotecnologia, Spain). This protein complex is important for regulation of the neurotransmitters dopamine and norepinephrine and the study provides a breakthrough in our understanding of the protein complex and its functions.

The article: Phosphorylation dependence and stoichiometry of the complex formed by tyrosine hydroxylase and 14-3-3γ

Cover_illustration                                Rune Kleppe