Celler kontrollerar sine prosessar ut frå endringar dei registrerer i sitt miljø. Dette gjeld som oftast endringar i signalstoff som blir skild ut av andre celler. Signalstoff kan vera vekstfaktorar, hormon eller som i nervesystemet, neurotransmitterer. Det er kjemiske sambindingar nerveceller brukar for å kommunisere. Slik kommunikasjon skjer ved at proteinmolekyl på overflata av cella gjenkjenner spesifikt desse kjemiske strukturane og set i gang signalprosessane inne i cella. Denne prosessen bli utført av kompliserte maskineri av protein som påverkar kvarandre i spesielle mønstre. Desse gruppene av protein som verkar saman kallar vi signalvegar. I kompliserte organismar har mange signalvegar utvikla seg for at celler skal kunne snakke saman, gjerne fleire om gangen. Då er det viktig at dei forstår kvarandre! I fleire sjukdomstilstander er det nettopp dette som går galt.

Mykje av signaloverføringa i celler skjer ved ei kjemisk modifisering av proteina kor ei fosfatgruppe blir kopla på. Dette kallast fosforylering og gjev endra eigenskapar til proteina. For protein som er enzym kan det gje ei aktivering, for transkripsjonsfaktorer kan fosforyleringa gje auka binding til DNA og avskrift av gener. I mange tilfelle må spesielle protein kjenna att fosforyleringa og binde det modifiserte proteinet for at signalet skal ha effekt.

Vi har nyleg publisert resultat av eit arbeid kor vi har studert slik fosforylerings-styrt protein-protein binding. Vi brukte matematiske modellar for å undersøke korleis fleire ulike signalvegar kan styre regulering av sine målprotein ved help av slike protein-protein interaksjonar. I studien fokuserte vi på ein familie protein som nettopp har ei slik rolle i cella – 14-3-3 proteina. Dette er protein som det er spesielt mykje av i hjernen og som regulerer signalprosessar der.

Resultata viste korleis signalprosessar som påverkar kvarandre positivt eller negativt ved hjelp av 14-3-3 protein kan bli råka i ulik grad t.d. ved sjukdom kor signalstyrken er endra eller kor bindingskreftene mellom proteina er endra ved mutasjonar. Vi undersøkte også måtar ein kan retta opp att ei slik ubalanse.

Rune Kleppe (forskar)

Artikkelen:

Modelling cellular signal communication mediated by phosphorylation dependent interaction with 14-3-3 proteins

Doktorgradsstipendiat Helene Bustad Johannessen er tilknyttet K.G. Jebsen senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser gjennom forskningsgruppen Biogjenkjenning (Biorecognition) og Norsk kompetansesenter for porfyrisykdommer. Hun forsker på sykdommen akutt intermitterende porfyri (AIP), en arvelig sykdom som kan utarte seg med blant annet smerter i mage og rygg, svakhet i armer og bein i tillegg til psykiske og neurologiske plager. Symptomene er forårsaket av en opphopning av byggesteiner som er forløpere til heme (oftest forbundet med det oksygenbærende molekylet i hemoglobin) og grunnen til opphopningen er et ødelagt enzym. Helene leter gjennom (screener) en stor samling av små molekyler for å finne noen som kan binde seg til og stabilisere dette ødelagte enzymet, for å få det til å virke bedre.

I forrige uke arrangerte Norsk Biokjemisk Selskap (NBS) sitt 50. kontaktmøte i UNESCO-byen Røros. Helene presenterte sine resultater via en poster med tittelen «Identification of potential pharmacological chaperones for treatment of acute intermittent porphyria». Basert på de tre kriteriene ‘lesbarhet’, ‘vitenskapelig innhold’ og ‘sex-faktor’ vant hun 1. plass i konkurransen om beste poster  – med 78 utfordrere!

Å kunne formidle sin egen forskning til omverdenen er en utrolig viktig del av det å være forsker. Det fikk vi ikke minst oppleve på denne NBS-konferansen hvor store stjerner som Robert Langer, Guido Jenster og Menno Witter viste oss noe av verdens mest fantastiske forskning på en underholdende, motiverende og forståelig måte.

Helene vant 5000 kroner og en CO₂-inkubator. Når man klarer å lage en poster om farmakologiske chaperoner som har sex-faktor fortjener man såpass…

Vi er stolt av vårt medlem og gratulerer!!

Marte Innselset Flydal, forsker Biogjenkjenning

 

ADHD har vore assosiert med særskilde trekk i personlegdommen. Utifrå modellen C.R. Cloninger har utvikla for å karakterisere personlegdom, har ADHD blitt knytta til høg score på temperamentstrekka nyheitsøking (novelty seeking) og skadeunngåing (harm avoidance).

I vår studie vart 63 personar tidligare diagnostiserte med ADHD og 68 kontrollpersonar utan ADHD intervjua for å undersøke om dei hadde psykiske lidingar som t.d. angst og depresjon. Samstundes fylte dei ut «the Temperament and Character Inventory», som vert brukt til å undersøke personlegdom etter Cloninger sin modell. Vi fann at pasientgruppa hadde signifikant høgare score på temperamentstrekka nyheitsøking og skadeunngåing i forhold til kontrollgruppa. Då vi justerte for angst og depressiv liding scorte pasientgruppa like lavt som i kontrollgruppa på temperamentstrekket skadeunngåing. Den høge graden av skadeunngåing hos personar med ADHD ser dermed ikkje ut til å vere knytta til ADHD i seg sjølv, men til angst og depresjon. Temperamentstrekket nyheitsøking var, etter justering, nærmast knytta til antisosial personlegdomsforstyrring.

Resultata syner kor viktig det er å ta omsyn til andre pågåande psykiske lidingar når ein undersøker personlegdommen hos vaksne personar med ADHD.

 

Johanne Telnes Instanes og Anne Halmøy.

Les artikkelen her:

Instanes, J.T., J. Haavik, and A. Halmoy. 2013. “Personality traits and Comorbidity in Adults With ADHD.” Journal of Attention Disorders. doi: 10.1177/1087054713511986

Funn fra tidligere genetiske studier antyder at CDH13 kan være et nytt kandidatgen for ADHD. CDH13-genet koder for T-cadherin, et protein som er sterkt uttrykt i hjernen der den påvirker utvekst av nevroner og cellevandring.

Målet med denne studien var å undersøke om det er en sammenheng mellom mutasjoner i CDH13-genet og ADHD og å studere de biologiske effektene til mutasjonene.

Sekvensering av CDH13-genet hos 169 norske voksne ADHD pasienter og 63 friske kontroller påviste syv sjeldne missens genvarianter. Videre genotyping av variantene i 641 pasienter og 668 kontroller viste at den samlete variantfrekvens var på 2,9% i kontrollene og 3,2% i ADHD-pasientene. Funksjonelle studier i mammalske celler viste at variantene ikke påvirker CDH13 proteinproduksjon eller cellulær lokalisering. Dermed fant vi ingen sikker sammenheng mellom CDH13 mutasjoner og ADHD i vårt materiale. Imidlertid kan dataene våre ikke ekskludere at CDH13 mutasjoner spiller en rolle i ADHD og større studier er nødvendig for å bestemme dette.

Thegna Macroconstanti, PhD student

Les artikkelen her:

Functional Properties of Rare Missense Variants of Human CDH13 Found in Adult Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Patients.

 

 

.

Vanlige nevropsykiatriske lidelser med kliniske merkelapper som schizofreni, autisme eller ADHD består sannsynligvis av mange ulike tilstander med ulike og sammensatte årsaker. Immunologiske mekanismer har lenge vært antatt å kunne spille en rolle ved slike tilstander.

I flere sjeldne nevrologiske sykdommer er det vist at pasientene danner autoantistoffer mot egne hjerneproteiner og det pågår nå intens forskning for å undersøke om dette også finnes ved vanlige psykiatriske lidelser.

En amerikansk forskergruppe rapporterte nylig at en stor andel av pasientene med ADHD eller autisme dannet antistoffer mot enzymet GAD65, som katalyser dannelsen av nevrotransmitteren GABA (1).

I samarbeid med andre forskere i Bergen og Uppsala har vi tidligere studert mekanismer ved autoimmune sykdommer der pasientene danner hemmende antistoffer mot nøkkelenzymer i syntese av nevrotransmittere som dopamin, serotonin og GABA.

Det var derfor naturlig å gjenta den amerikanske studien i et norsk pasientmateriale.  Selv om antall pasienter var fem ganger større enn brukt i den amerikanske studien, fant vi mye lavere frekvens av slike autoantistoffer hos norske ADHD-pasienter, sannsynligvis omtrent på samme nivå som forventet i den generelle befolkingen (2).

Det er nødvendig med større studier der en undersøker et større spektrum av autoantistoffer for eventuelt å utelukke autoimmune mekanismer ved ADHD.  I samarbeid med andre forskergrupper er KGJN allerede i gang med slike oppfølgingsstudier. En eventuell påvisning av autoimmune mekanismer kan selvsagt få stor betydning både for diagnostikk og behandling av nevropsykiatriske lidelser.

Referanser

1. Rout UK, Mungan NK, Dhossche DM Presence of GAD65 autoantibodies in the serum of children with autism or ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2012 Mar;21(3):141-7

2. Hegvik TA, Husebye ES, Haavik J. Autoantibodies targeting neurotransmitter biosynthetic enzymes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 May 28. [Epub ahead of print]

 Tor-Arne Hegvik, forskerlinjestudent ved ADHD-gruppen

Friske eldre i Bergensregionen har deltatt i et
forskningsprosjekt for å kartlegge kjennetegn ved normal kognitiv aldring.
Siden oppstart av prosjektet i 2003/2004 har mer enn 100 deltakerne blitt
undersøkt ved tre anledninger, med omlag tre års mellomrom. En fersk
publikasjon fra første undersøkelsestidspunkt avdekker en sammenheng mellom
milde depressive symptomer og svak kognitiv fungering, en sammenheng som kun er
statistisk signifikant i gruppen av menn. Det er viktig å understreke at de
depressive symptomene var betydelig mildere enn det man vanligvis
karakteriserer som klinisk signifikant. Dette understreker betydningen av å se
på depressive symptomer langs et spektrum, og at symptomer under en klinisk
grenseverdi kan ha stor betydning for hvordan en eldre person fungerer i
hverdagen.

Les mer om publikasjonen her: http://www.frontiersin.org/Cognition/10.3389/fpsyg.2013.00309/abstract

 Erlend Brevik, PhD IBPM

Forskere i forskningsgruppen Biogjenkjenning har nylig publisert en potensiell terapi for den medfødte sykdommen Metylmalonsyreemi (MMA) i tidsskriftet Human Molecular Genetics. «I dette arbeidet har vi identifisert seks potensielle farmakologiske chaperoner som stabiliserer ATR in vitro, ex vivo og in vivo», forteller Dr. Ana Jorge-Finnigan, post doc i Biogjenkjenning. ATR er forkortelse for ATP: kobalamin adenosyltransferase, et enzym som er viktig for nedbrytning av vitamin B12. Hos pasienter med MMA fungerer ikke ATR og det skjer en opphopning av skadelige syrer i kroppen. Ubehandlet kan dette føre til varige hjerneskader og i verste fall død hos nyfødte. I samarbeid med forskningsgrupper ved Universidad Automa de Madrid og University of Michigan har forskerne i Bergen funnet flere kjemiske molekyler som stabiliserer ATR og dermed hjelper enzymet å virke slik det skal. Slike molekyler kalles farmakologiske chaperoner. Disse stoffene er nå patenterte og deres potensiale som medisin skal undersøkes videre.

Les artikkelen her:

http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt217

Les mer om MMA her:

http://www.sjeldnediagnoser.no/?k=sjeldnediagnoser/Metylmalonsyreemi&aid=8730

Les hele uttalelsen fra forskerne her:

In this work we have identified six potential pharmacological chaperones that stabilize ATR (ATP:cobalamin adenosyltransferase) protein in vitro, ex vivo and in vivo. ATR is the protein responsible of converting cobalamin into adenosylcobalamin, the active cofactor required for the methylmalonyl-CoA mutase (MUT) enzyme, which is central for the intracellular processing of vitamin B12. Defects in ATR lead to methylamalonic aciduria cblB type, a mild-severe neurological disease that also exhibits motor impairment, and in many cases leads to the death of the patient, typically newborns or infants. The disease is genetically inherited in a recessive fashion, and several mutants have been shown to have a destabilizing effect on ATR. The collaboration between our laboratory at the University of Bergen, the Universidad Automa de Madrid (Spain) and the University of Michigan (USA) has lead to the discovery of several pharmacological chaperones that can potentially open new therapeutical option for a life threatning disease as is methylamalonic aciduria cblB type. These compounds are now patented and we are very excited about a further investigation of their function in preclinical and clinical studies.

Marte Innselset Flydal, forsker Biorecognition

Nylig ble det 49. møte for Norsk biokjemisk selskap avholdt på Lillehammer med Oslogruppen som vert. Flere grupper fra K.G.Jebsen-senteret var representert; Jan Haavik, Aurora Martinez og Clive Bramham. Oppmøte var godt og programmet interessant med faglige presentasjoner som favner fra syntetisk biologi til nevrodegenerative sykdommer. Gode internasjonale og nasjonale foredragsholdere var invitert og som alltid et bredt spekter av presentasjoner av det som rører seg innen norsk ”life-science” forskning. Spesielt gledelig var det at vår masterstudent Sadaf Ghorbani fikk tredjeplass som ”beste poster”. Hun jobber med regulering av enzymet tyrosinhydroksylase, som er et nøkkelenzym for syntese av katekolaminer, viktige hormoner og nevrotransmittere. Spesielt studerer hun hvordan dette enzymet er regulert via signalprosesser i nerveceller og prosjektet er del av et tett samarbeid mellom Jan Haavik og Aurora Martinez sine grupper på regulering av monoaminbiosyntese.

Rune Kleppe, forsker Neurotargeting

 

 

I nervesystemet brukes aminosyrer og derivater av disse for å styre kommunikasjon mellom nervecellene. De blir da skilt ut som nevrotransmittere, signalstoffer som nerveceller kommuniserer med. Den viktigste aktiverende nevrotransmitteren er glutamat, som er en aminosyre vi også bruker for syntese av proteiner og som vi kjenner som smaksforsterker i krydder. Enzymatisk modifisering av glutamat omdanner denne til den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen – GABA (gamma-aminosmørsyre). Sammen med glysin (også en aminosyre) sørger GABA for at nervecellene ikke blir aktiverte i ”tide og utide”. Andre aminosyrer som gir opphav til viktige nevrotransmittere er histidin (histamin), tyrosin (dopamin, noradrenalin) og tryptofan (serotonin). De sistnevnte kalles monoaminer og er helt sentrale for vilje- eller målstyrting av hjernefunksjoner, for motivasjon og avhengighet, og for emosjonelle prosesser.

I Jan Haavik sin forskningsgruppe arbeider vi med å forstå hvordan monoaminene er regulert i hjernen og hvordan denne reguleringen kan være endret i ulike nevropsykiatriske sykdommer. Vi arbeider med å forstå proteinene som er nødvendig for normal nevrotransmisjon og hvordan genetiske variasjoner kan gi opphav til forandringer i viktige signalprosesser i hjernen. En kjernevirksomhet har over flere år vært forskning på tyrosin- og tryptofanhydroksylase, nøkkelenzymer i biosyntese av katekolaminer (dopamin, noradrenalin, adrenalin) og serotonin. Dopamin, noradrenalin og serotonin regulerer aktiviteten til ulike områder i hjernen og hvordan de ”snakker sammen” i ulike kognitive prosesser. Av den grunn er signalprosessene underlagt disse monoaminene mål for det meste av dagens medisiner innen psykiatrien. I disse prosjektene arbeider vi med å forstå hvordan aktiviteten til disse enzymene blir regulert for at hjernen skal kunne fungere normalt. Mye av arbeidet er fokusert på hvordan signalprosesser i nervecellene endrer enzymenes aktivitet ved fosforylering, en reversibel modifisering av proteiner, og ved binding til ulike regulatoriske proteiner.

Rune Kleppe, forsker Neurotargeting

In our first contribution to this blog we would like to start by giving a short description of our research group. The Neuroscience group (http://www.uib.no/rg/neurosci/research/bramham-lab) under the leadership of Professor Clive Bramham is comprised of a highly international group of people. We are currently 16 members from 10 different nationalities including 5 post-docs, 5 PhD students as well as master degree and medical students.

The core interest of the group lies in understanding the molecular mechanisms that regulate the amazing ability of the brain to adapt and change in response to different types of stimuli. This phenomenon is also called synaptic plasticity. Depending on the type of stimuli (or lack of stimuli) the brain experiences the communication between nerve cells and neuronal networks can be either strengthen or weakened.

Synaptic plasticity is part of the natural process of storing and retrieving memories in the brain. It is known that defects in mechanisms involved in the fine regulation of synaptic plasticity contribute to disorders of the nervous system such as mental retardation and psychiatric disease.  A better understanding of synaptic plasticity is therefore key to the development of diagnostic and therapeutic strategies.

We are using a multidisciplinary approach to learn more about the plasticity of the brain. The methods that we use in our daily research include behavioural studies in rats (e.g. How does stress affect a mother rat and her offspring?), electrophysiological studies in live rats, advanced imaging techniques, protein-protein interactions and a range of molecular tools.

One focus of our research is a protein known as Arc (activity-regulated cytoskeleton regulated protein). Arc plays a critical role in the mechanism of memory, and dysfunction of Arc probably contributes to mental retardation, Alzheimer’s Disease, and Schizophrenia. We are now exploring the role of Arc in ADHD and other psychiatric disorders. If you want to know more about the protein Arc, you are welcome to take a look at a recent review paper from the lab.

 

Karin Wibrand, on behalf of the Neuroscience group